Lecture : L'oeuf transparent et Jacques Testart

Comme vous avez pu le constater, je m'intéresse beaucoup ces derniers temps à l'éthique dans les sciences, suite notamment aux polémiques récentes sur les OGM. J'avoue être très candide dans la matière; pour parfaire mon éducation, j'ai récemment lu le livre de Jacques Testart, L'oeuf transparent, dont je vous propose aujourd'hui un petit résumé suivi de quelques réflexions.

L'oeuf transparent est un livre ancien, puisqu'il est paru pour la première fois il y a plus de 20 ans, en 1986. Jacques Testart est le "père" du premier bébé éprouvette français, et il retrace dans ce livre l'histoire de ses recherches dans le domaine de la fécondation in vitro. L'ensemble est très pédagogique, parsemé d'anecdotes parfois cocasses (sur le recueil des échantillons de gamètes masculins notamment). Pourtant, derrière la petite histoire scientifique pointe l'interrogation philosophique, motivée par la possibilité de connaître et d'éventuellement sélectionner les caractéristiques génétiques de l'enfant à naître avant l'implantation de l'embryon. Dès le préambule, Testart annonce tout de go qu'en ce qui le concerne, il préfère arrêter toute recherche dans ce sous-domaine (p33) :

Moi "chercheur en procréation assistée" j'ai décidé d'arrêter. Non pas la recherche pour mieux faire ce que nous faisons déjà, mais celle qui oeuvre à un changement radical de la personne humaine là où la médecine procéative rejoint la médecine prédictive.

La thèse du livre est qu'il y a un danger imminent car lorsqu'une innovation scientifique apparaît, elle se trouve systématiquement appliquée en dépit de ses conséquences éthiques ou morales. Testart prétend que ce qui devient possible scientifiquement finit par être accepté, avant d'être être désiré et justifié par la société. En ce sens, ce livre est une critique féroce de la société de consommation occidentale, et les termes sont parfois très violents (p112-113) :

On sait la mutation introduite par nos sociétés industrialisées par le développement technologique récent. En même temps et à cause de ce développement s'est opérée la mutation des aspirations : la revendication n'est plus de satisfaire les besoins élémentaires mais d'exaucer les désirs fantasmatiques.
(...)
Pour la première fois, l'Occident développé ne donne plus à rêver que la quantité. La quantité dans l'ordre du nécessaire et, en conséquence, l'hérésie dans l'ordre du désir.
(...)
On sait bien que d'être réputé disponible l'objet use le désir, lui échappe. Les désirs communs, j'allais dire vulgaires, cèdent à la complétude des besoins. La mise à mort des fantasmes est de mieux en mieux possible, est de plus en plus éventuelle. A l'instant commence la cannibalisme de l'humain par l'homme civilisé.

Par exemple, dans le domaine de la reproduction, je dirais que Testart craint qu'au désir (légitime) d'enfant succède le désir d'un enfant fantasmatique (blond, brun, grand, intelligent...), et la science permet de mettre à mort le fantasme en le réalisant. D'où une interrogation sur le Progrès même : un progrès scientifique qui peut nous rendre "moins" humain, est-ce encore le Progrès ?


Vient alors la morale. Testart pense que l'innovation produit en fait sa propre éthique (p157):

A chaque pas, l'innovation sécrète de la morale puisque l'empreinte qui la suit est la marque de notre acquiescement, de nos habitudes, et chacun de ces pas contient le développement du pas à venir, inexorablement.

La conclusion s'impose donc : la société doit contrôler la production des connaissances, et non pas seulement son application.

D'où l'appel final à un moratoire sur le "progrès" (p 162):

Procréations assistées, technologies industrielles ou agricoles, informatisation, procèdent d'une idéologie commune qui est la religion du progrès technique. (...) L'innovation n'a pas pour réel moteur la recherche proclamée du bien-être et c'est ce qui rend irrémédiable sa marche en avant. Comment dire "on s'arrête, on réfléchit" alors que la moindre pause nous serait comptée comme un retard technologique, peut-être irréversible, par rapport aux avancées de nos concurrents. Comme le dit Marguerite Yourcenar, "le désir de faire le monde l'emporte sur celui de s'approprier le sens". Le monde qui vient sera partagé entre les pays qui se battent pour rester en course et ceux qui sont déjà battus, réserves ethniques où soulager nos relents de romantisme.

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J'avoue avoir été surpris par l'actualité des thématiques de ce livre, écrit il y a plus de 20 ans. Si on prend le débat sur les OGM, il me semble que les réactions face au progrès sont tout à fait identiques : par exemple comme le soulignait oldcola dans un commentaire d'un billet précédent, après des avertissements solennels et une inquiétude dans les années 70, la nouvelle génération est accoutumée à l'idée de l'utilisation des OGM dans l'agriculture (le fantasme devient possible). Pourtant, s'est on posé la question de savoir si les cultures OGM sont un véritable Progrès ? Les utilisations "humanitaires" minoritaires et inefficaces ne sont-elles pas des prétextes utilisés pour justifier l'emploi des OGM dans la guerre économique, en dépit des nombreux problèmes posés par ces cultures ? Ne rejoint-on pas parfois le scientisme dénoncé par Testart ?

Le point le plus critiquable du livre à mon sens est lié à cette question rebattue : si le progrès scientifique a des effets néfastes, il a aussi incontestablement des effets bénéfiques. Testart prétend qu'il faudrait concentrer les moyens de recherche sur des aspects vraiment progessistes (par exemple au but vraiment humanitaire: guérison des maladies, éradications des famines...) mais il peut être plus ou moins difficile de distinguer à l'avance ce qui est moral ou positif. Le vrai Progrès peut aussi passer a priori par des moyens détournés. Cependant, je pense qu'il est difficile de lui donner tort dans le contexte actuel : s'il est incontestable que les applications rentables nourrissent financièrement la recherche plus "progressiste", je doute très fortement qu'une orientation de la recherche à fin essentiellement économique (modèle vers lequel on tend à l'échelle mondiale) alloue les ressources de manière optimale d'un point de vue de la recherche du Progrès. En ce sens, Testart a raison lorsqu'il dit qu'on a récemment changé d'ère; mais il devrait expliquer encore plus clairement pourquoi certaines avancées (comme l'utilisation des cultures OGM par exemple) n'est pas l'équivalent en terme de Progrès de la découverte du feu - pour reprendre un métaphore courue dans le café du commerce sur les OGM.

Pour conclure, Testart est incontestablement un scientifique compétent et engagé (si j'en crois sa notice wikipedia, il a soutenu Bové à la présidentielle). J'apprécie cet engagement car il est argumenté et justifié; on a récemment reproché à certains scientifiques (notamment des économistes) d'abandonner une "neutralité" pour exprimer des opinions. Je ne vois pas pourquoi un chercheur devrait se taire s'il estime, à la lumière de ces connaissances, qu'il y a un quelconque danger. Testart lui-même balaie ces reproches de "confusion des genres" dans ce livre dans un contexte un peu différent (p155):

D'une façon générale, on constate que, quand le chercheur prétend assumer toutes les responsabilités, en agissant selon sa propre conception de l'éthique, l'opinion s'irrite de cet abus de pouvoir, tandis que quand il se retranche derrière des instances extérieures qui décideraient du bien-fondé de ses actions, la même opinion s'irrite de cette démission de responsabilité. Pourquoi le chercheur est-il condamné soit au rôle d'apprenti sorcier, soit à celui de technicien irresponsable ?

Pour finir, Testart vient d'ouvrir un site. On y trouve notamment quelques articles récents contre les OGM : je trouve celui-ci particulièrement éclairant pour montrer les distinctions entre les différents OGM. On trouvera dans un autre article une critique plus fouillée, notamment de l'aspect réductionniste souvent avancé dont j'avais déjà un peu parlé précédemment.

Traiter le cancer ... avec les nanotechnologies !

Les nanotechnologies font parfois un peu peur. Pourtant, on arrive aujourd'hui à faire de très belles choses avec des nanoparticules. Pas besoin de nanoingéniérie ou de génétique compliquée : des recherches utilisant des principes de base de physique et de chimie permettent maintenant de soigner des cancers du sein chez les souris.

L'outil de base est la nanoparticule d'or. Il s'agit ni plus ni moins de grains d'or minuscules, qu'on est aujourd'hui capable de synthétiser avec une taille relativement contrôlée. Ces petites particules ont des propriétés très intéressantes du fait de leur taille : soumises à un champ électromagnétique, elles rentrent en résonance, les électrons de conduction de la particule se mettent à osciller et à émettre de la chaleur. Ce qui est très intéressant est que cette résonance se fait à une fréquence du champ électromagnétique très spécifique; c'est ce qu'on appelle le pic plasmon. En particulier, certaines nanoparticules d'or (en fait ici des nanocoquilles) réagissent uniquement à la lumière dans le proche infrarouge, fréquence à laquelle les tissus sont transparents.

La méthode de traitement du cancer est la suivante : on injecte des nanocoquilles dans les tumeurs, puis on irradie les tumeurs avec du proche infrarouge. Les nanoparticules se mettent alors à chauffer et "cuisent "littéralement les cellules environnantes. L'image ci-contre illustre ce procédé sur des cancers du sein chez la souris. La photo de gauche représente une tumeur traitée aux nanoparticules, celle de droite une tumeur sans nanoparticule. Plus on va dans le rouge, plus les cellules chauffent. On arrose les tumeurs en infrarouge, et on voit bien que seule la tumeur traitée chauffe [1].

La technique marche effectivement in vivo : on arrive vraiment à soigner des souris de cette façon [2]. L'étape suivante est de guider les nanoparticules directement dans les tumeurs. En effet, on est pour l'instant obligé d'injecter ces particules sur place; ce serait beaucoup mieux si elles y allaient d'elles-mêmes. Là encore, il est possible de traiter les nanoparticules pour qu'elles entrent uniquement dans ces cellules cancereuses. Il semble en effet que ces cellules (tout comme les cellules embryonnaires) aient des propriétés membranaires très particulières qui peuvent être reconnues chimiquement. Si on met la bonne substance "adhésive" à la surface des nanoparticules, celles-ci sont capables de pénétrer sélectivement dans les cellules cancereuses [3]. Un coup d'infrarouge, et la cellule entre en surchauffe et est détruite !


(Merci à ma Blonde préférée pour m'avoir initié au sujet)

Références :

[1] Nanoshell-mediated near-infrared thermal therapy of tumors under magnetic resonance guidance, Hirsch et al., PNAS (2003), source de la photo.

[2] Photo-thermal tumor ablation in mice using near infrared-absorbing nanoparticles, O'Neal et al., Cancer Letters (2004)

[3] Selective Entrance of Gold Nanoparticles into Cancer Cells, Krpetic et al, Gold Bulletin (2006)

Le cerveau a-t-il un sexe ?

Le problème des différences innées et des discriminations associées est un sujet extrêmement sensible de ce côté de l'Atlantique. Lawrence Summers, ancien président d'Harvard, avait créé un énorme scandale il y a deux ans en affirmant lors d'une conférence qu'en gros, les femmes sont moins douées en sciences dures que les hommes, ce qui expliquait la domination masculine sur les maths et la physique théorique. S'il y a quelques exceptions, dont la désormais célèbre professeure de physique à Harvard Lisa Randall, citée parmi les 100 personnalités qui comptent cette année par Time Magazine, force est de constater que très tôt à l'université, la présence féminine dans les amphis de physique d'une année sur l'autre semble suivre une série géométrique de raison bien inférieure à 1 (pour parler comme un matheux ;) ).

C'est de nouveau à Harvard que ce sujet délicat rebondit sur une découverte scientifique tout à fait fascinante. Catherine Dulac et ses collaborateurs ont mené une étude sur le comportement sexuel des souris, et notamment sur l'influence des phéromones. Ils ont notamment produit des lignées de souris dont l'organe voméronasal est défecteux : les souris ne sont pas capable de détecter certaines phéromones. Les souris femelles changent alors complètement de comportement et adoptent en tout point les comportements des mâles : elles essaient de "monter" d'autres souris en faisant des mouvements de bassin éloquents (pour un film très cochon de souris, suivez ce lien sur le site de nature), et entonnent les chants caractéristiques des souris mâles cherchant à s'accoupler (que vous pouvez réécouter en suivant les liens sur ce blog).
Le plus fascinant suit : les chercheurs ont alors amputé l'organe voméronasal de souris femelles normales adultes ... qui ont adopté à leur tour ce comportement typiquement mâle. Cela signifie donc que le comportement sexuel mâle est "enterré" quelque part dans le cerveau des femelles, et qu'on peut potentiellement le brancher (ou le débrancher) par des modifications simples. Comme le dit C. Dulac :

"Instead of building a male brain and then a female brain, you build a mouse brain, and then there's a sensory switch that makes sure that the animal behaves appropriately according to its gender."

"Plutôt que de construire un cerveau mâle ou un cerveau femelle, la nature construit un cerveau de souris, puis il y a un interrupteur dont le rôle est d'assurer que l'animal se comporte de façon conforme à son sexe."

Le cerveau des souris n'a donc pas de sexe; sa structure est la même pour les deux sexes et le comportement sexuel est décidé par des signaux de toute évidence annexes et périphériques. Quant à l'homme, malheureusement ou heureusement, l'organe voméronasal semble non fonctionnel et essentiellement vestigiel, donc impossible de généraliser quoi que ce soit ...

Références :

Kimchi, T. et al. Nature doi:10.1038/nature06089 (2007)

La News correspondante sur le site de Nature.

Peut-on être physicien et réservé sur la culture des OGM ?

Quelques réflexions sur la polémique actuelle sur les OGM (Le Doc' m'a précédé sur le sujet hier).

De proche en proche, à partir d'un fait divers récent en passant par certains blogs, j'ai relu quelques billets d'Enro, en particulier celui-ci sur la corrélation entre culture épistémique des chercheurs et position sur les OGM. En résumé, l'article de Bonneuil dont parle Enro montre que la position des chercheurs sur le sujet dépend beaucoup de leur domaine de prédilection. Si je comprends bien, les biologistes plutôt axés "biologie moléculaire", donc travaillant au quotidien avec des OGM, utilisateurs de l'ingéniérie génétique, sont plutôt pour les OGM. Les biologistes intéressés aux effets collectifs, à la génétique des populations, sont eux plutôt contre. Les agronomes sont plus mesurés, mais plutôt contre aussi.

Les raisons profondes des positions des uns et des autres peuvent peut-être se comprendre. Les biologistes moléculaires sont, il me semble, des héritiers de ce qu'on appelle le "dogme central" de la biologie. C'est ce dogme central qu'on apprend à l'école lors d'une initiation à la génétique : à savoir un gène est codé sous forme d'ADN, puis transcrit sous forme d'ARN, avant d'être traduit pour donner une protéine. L'image grossière associée est celle d'un ingénieur du vivant: un gène est allumé ou éteint, pour le réguler correctement, il suffit juste d'ajuster correctement les briques génétiques (de faire une construction propre). C'est une approche très directement réductionniste.

Les agronomes ou les généticiens des populations travaillent sur à l'autre bout de l'échelle de la vie. Ils étudient des interactions, entre environnement, populations et espèces. En particulier ils manient des grands nombres et connaissent bien les systèmes complexes en interaction (ou plus probablement sont conscients de notre mauvaise compréhension générale du sujet).

Il est assez alors assez intéressant de constater que plusieurs physiciens français de tout premier plan mondial, à l'image des biologistes moléculaires, ont signé une des pétitions plutôt pro-OGM dont parle Bonneuil: Pierre-Gilles de Gennes, George Charpak, Edouard Brézin, Alain Aspect. Je suis rétrospectivement frappé de voir comment physique et biologie moléculaire partagent des communautés d'esprit. Cette communauté est d'abord historique : c'est un ancien physicien, Francis Crick, qui a énoncé le dogme central de la biologie, et aujourd'hui même, les pionniers de la biologie synthétique sont eux-mêmes d'anciens physiciens.

Les succès de la physique ont couronné l'approche réductionniste : on arrive à prédire mathématiquement de nombreux phénomènes en posant bien le bon hamiltonien. Le "dogme central" conçoit les gènes comme des objets simples, contrôlables relativement facilement, quasiment mathématiquement. Il me semble que les arguments pour les cultures OGM, au delà des aspects économiques ou humanitaires, insistent bien souvent sur cet aspect "gène modulaire et isolé". Les interactions sont plutôt considérées comme étant de second ordre.

Dans les positionnements des uns et des autres, il y a donc peut-être un effet de la culture commune en biologie chez les scientifiques et les physiciens en particulier, encore très axée "dogme central" à mon avis. Cette culture est même passée dans le grand public, sous une forme travestie : beaucoup de gens sont persuadés de l'existence de gènes uniques, spécifiques et indépendants pour tout un tas de choses, de la couleur des yeux jusqu'à l'orientation sexuelle... Pourtant, cette culture me semble évoluer en ce moment : c'est une tarte à la crème de dire qu'aujourd'hui, quel que soit le domaine, on pense que les interactions comptent peut-être plus que les objets eux-mêmes. En biologie moléculaire, on s'est aperçu que la complexité réside au moins autant dans les gènes que dans leurs régulations et interactions globales (qui restent encore largement inconnues quantitativement). Les concepts de la physique statistique peuvent permettre de faire des progrès dans la génétique des populations et l'écologie : voir sur ce blog - on peut voir que modifier un caractère d'une espèce peut modifier complètement la composition de l'écosystème associé (de façon encore assez imprévisible). La course aux armements sur les OGM peut aussi avoir le même effet que celle sur les antibiotiques, typique des effets à moyen terme des interactions complexes dans le vivant. Et puis on sait que le dogme central prend quelques coups en ce moment : de la découverte des micro ARN jusqu'à l'épigénétique et au "second" code génétique sur la chromatine...

Pour conclure (et caricaturer un peu), la position des uns et des autres sur les OGM est peut-être corrélée à deux visions de la biologie. Soit on pense que l'échelle d'étude pertinente est le niveau génétique, où le gène est comme un maître égoïste contrôlant tous les phénomènes en biologie. Dans cette vision, contrôler le gène, c'est contrôler le vivant : les OGM ne sont pas dangereux car l'homme est capable de bien contrôler le gène (en tous cas à l'ordre 0). Soit on pense que plus qu'un gène, c'est le réseau (génétique, écologique) dans lequel il est introduit qui compte. Dans cette image, le gène n'est qu'un rouage, en interaction avec le système global. Il est a priori impossible de savoir comment s'équilibrera cette interaction après la phase transitoire d'introduction de ce gène dans l'environnement, cette impossibilité n'exclut pas une "catastrophe biologique". Dans cette vision, les OGM sont des objets d'études intéressants, mais doivent être sévèrement contrôlés et ne pas être utilisés à grande échelle , en tous cas tant qu'on ne comprend pas beaucoup mieux les choses car les risques écologiques n'en valent actuellement pas la chandelle (qui appartient essentiellement à Monsanto aujourd'hui).

Physique vs biologie : la science doit-elle être jolie ?

Un article de Nature de cette semaine [1] s'ouvre par cette phrase étonnante :

"The standard model is horribly ugly, but the data support it."

"Le modèle standard est horriblement laid, mais est confirmé par les données."

(Note de traduction : j'ai remis l'expression "modèle standard" suite à la remarque d'Eric C en commentaire)

Pour expliquer les observations cosmologiques, il est nécessaire de supposer l'existence de matière noire (dont nous avaient déjà parlé Matthieu et Sevene), et d'une "énergie du vide" ou "énergie noire", qui se traduit dans les équations par une "constante cosmologique" (voir en fin de billet pour plus de détail). Seulement, le problème, c'est que cette explication est, je cite l'article de Nature "a profound problem from the viewpoint of fundamental physics". Cette constante implique en effet qu'il est, en gros, possible d'extraire de l'énergie du vide, de créer quelque chose à partir de rien, et que cette création a lieu en tous points de l'univers en permanence ! Evidemment, c'est à la fois problématique théoriquement, et improbable scientifiquement; pourtant, cela marche très bien phénoménologiquement .

Naturellement, les physiciens théoriciens ne peuvent accepter cela. Quoi, un terme "ad hoc" dans un équation ! Quelle horreur ! De fait, on les comprend : la physique théorique s'est construite quasiment exclusivement sur l'idée de "beauté mathématique". Par exemple, tout le modèle standard (le vrai) a été construit à l'aide de considérations de symétries, amenant à utiliser la théorie des groupes pour décrire et prédire l'existence des particules. Dans un autre domaine, c'est l'extension du principe de relativité de Galilée qui a amené Einstein à proposer sa théorie de la relativité. C'est évidemment une version un peu romancée de l'histoire de la physique, mais il y a un fond de vrai : les physiciens théoriciens ont remporté leurs plus grands succès en dérivant le maximum de choses de premiers principes simples. Et aujourd'hui, certaines théories des cordes sont jugées à l'aune de leur "beauté" mathématique ...

La question se pose donc naturellement lorsque l'on vient de la physique théorique : la nature est-elle mathématiquement belle ? Entre deux théories scientifiques, la plus simple, la plus dépouillée mathématiquement (et donc la plus profonde) est-elle a priori la plus juste ? La science doit-elle être "jolie" ? Depuis que j'ai mis les mains dans le cambouis biologique, je suis bien obligé de constater que les physiciens font (parfois, mais pas souvent :P) fausse route.

La nature a en effet le mauvais goût d'avoir engendré des horreurs mathématiques. En particulier dans un de mes domaines favoris : le développement. L'image ci-contre représente l'expression d'un des gènes cruciaux de la segmentation de la drosophile: even-skipped, dit eve. Le motif observé naturellement est représenté sur les panneaux a à c.
Admirez l'espacement remarquable des bandes, leur caractère très homogène plutôt surprenant quand on sait le bruit existant dans toutes les interactions génétiques. Un physicien théoricien, voyant un tel motif, a un réflexe quasi-pavlovien : REACTION-DIFFUSION, MOTIF DE TURING ! Pour un théoricien, seul un processus "émergent", auto-organisé, peut aboutir à une telle perfection, à une répétition de motifs aussi réguliers : c'est d'ailleurs un tel processus qui est probablement à l'origine des bandes des zèbres. Tous, biologistes y compris, pensaient bien qu'un tel mécanisme physico-chimique était à l'origine des bandes de segmentation. Or il se trouve que Stephen Small et son équipe ont en fait découvert qu'il n'en était rien : toutes les bandes se forment de manière indépendante, utilisant toutes des mécanismes différents. Ainsi, a-t-on pu identifier un module génétique associé à la bande numéro 2, un autre module pour la bande numéro 5, un module pour les bandes 3 et 7, un autre pour les modules 4 et 6... Des modules différents, régulés par des protéines différentes, amènent à la formation d'un joli quadrillage parfaitement régulier et de bandes apparemment identiques. Si le résultat est très joli, le mécanisme, d'un point de vue purement mathématique, est sans aucun doute très laid !

La conclusion, c'est que dans certains domaines de la science en tous cas, rechercher la "beauté" peut très certainement vous amener à faire fausse route. L'exemple de la segmentation de la drosophile est d'ailleurs typique : non seulement on s'attend naturellement à ce que toutes les bandes apparaissent contrôlées par un même mécanisme, mais le fait de savoir que ce n'est pas le cas devrait nous interpeler davantage encore. En effet, s'il y a un mécanisme physico-chimique à l'origine de motifs, rien de surprenant à ce qu'ils soient réguliers; mais si on a un motif d'origine d'origine purement génétique, comment se fait-il que l'évolution ait convergé vers la construction d'un motif régulier ? Autrement dit, si la bande 1 et la bande 7 se forment indépendamment, pourquoi ont-elles la même taille ? N'est-ce pas l'indication que plus tôt dans l'évolution, les bandes devaient se former à l'aide d'un processus plus auto-organisé, comme la somitogenèse ? Ainsi, peut-être qu'en biologie, à la différence de la physique, c'est en interrogeant les laideurs de la nature que nous la comprendrons le mieux...


Référence :

[1] Physicists question model of the Universe, Jenny Hogan, Nature 446, 709 (2006)
[2] A self-organizing system of repressor gradients establishes segmental complexity in Drosophila, Dorothy E. Clyde, Maria S. G. Corado, Xuelin Wu, Adam Paré, Dmitri Papatsenko and Stephen Small, Nature 426, 849-853( 2003)



Gros PS sur la constante cosmologique :

On a longtemps cru que l'expansion de l'univers n'était due qu'à l'inertie du big-bang. L'action de la gravité, tendant à s'opposer à cette expansion, aurait dû normalement amener un ralentissement de cette expansion, puisque l'inertie du big-bang devrait se dissiper au cours du temps tandis que la matière, elle, est toujours présente. Or, l'expansion de l'univers semble s'accélérer, comme s'il y avait un apport continu d'énergie dans le système pour combattre et dépasser l'action de la gravité. Einstein en son temps comprit que les forces de gravité engendraient nécessairement un univers hautement dynamique, hors équilibre, pouvant même entraîner un big crunch, ce qui était non conforme à l'idée d'un univers statique et éternel. Il fut le premier à avoir introduit dans les équations du vide une constante cosmologique, équivalent d'une "énergie noire", pour contrecarrer l'action de la gravité et avoir un univers plus stable. Il confesserait plus tard que cela avait été la plus grande erreur de sa vie, faite là aussi au nom d'une croyance en la beauté de l'univers qui se devait d'être éternel !

Traiter le cancer... avec des bactéries !

A la fin du XIXième siècle, un médecin new yorkais, William Coley, a étudié l'évolution des taux de succès de traitements des cancers. A sa grande surprise, il s'est aperçu que les récidives de cancer chez ses propres patients étaient bien supérieures à celle des patients du XVIIIième siècle. La raison est assez surprenante : les conditions d'opération au XVIIIième siècle n'étant pas hyper hygiéniques, les patients développaient souvent des infections bactériennes. Cancer + infections bactériennes : le cocktail semble explosif a priori, et les chances des patients très basses. Et bien pas du tout : les infections bactériennes semblent être redoutablement efficaces pour éradiquer les cellules cancereuses. Deux mécanismes seraient à l'oeuvre :

• un effet indirect tout d'abord : l'infection bactérienne provoque une réponse de l'organisme, qui stimule le système immunitaire. Celui-ci arrive alors à se débarraser des cellules cancereuses. Ceci a ammené Coley à traiter des cancers avec des injections de bactéries neutralisées (Toxines de Coley). Il semble néanmoins que ce traitement ait été depuis abandonné (oublié ?), et qu'il n'y ait plus aucune étude sur le sujet...
  
• un effet direct : les bactéries vont avoir tendance à se reproduire préférentiellement dans les endroits hypoxiques ce qui est exactement le cas de certaines tumeurs. Du coup, les bactéries se reproduisent et entrent en compétition localement avec les cellules cancéreuses, allant jusqu'à les affamer !

Le problème est évidemment qu'il y a quand même toujours un risque dû à l'infection bactérienne. Avec l'essor de la biologie moléculaire moderne est venue une nouvelle idée : pourquoi ne pas utiliser des bactéries, dont la toxine aurait été neutralisée, pour détecter et rentrer en compétition avec les cellules cancereuses ? C'est l'expérience à laquelle se sont livrés Dang et al.

Sur la photo ci-contre, on voit le traitement d'une tumeur chez des souris. On leur a injecté une bactérie neutralisée (mais vivante - une bactérie OGM en quelque sorte) en accompagnement d'une drogue anti-cancer. En une journée, les bactéries arrivent à ébranler sérieusement la tumeur, déclenchant des hémorragies (la tâche brune)... Le système immunitaire et les drogues font le reste : en 30 jours, la tumeur a disparu !

Les perspectives thérapeutiques semblent assez extraordinaires. Car certains groupes sont déjà en train de réfléchir au moyen d'utiliser les bactéries pour non seulement détecter les tumeurs, mais libérer des médicaments pile au coeur de celles-ci. En particulier, il est envisageable d'utiliser les méthodes de plus en plus rodées de biologie synthétique pour fabriquer de véritables portes logiques détectant un environnement cancereux...

Pour conclure, je me souviens qu'un des grands thèmes à la mode il y a quelques années lié aux nanotechnologies était la conception et la fabrication de nanorobots, qui pourraient nous soigner et délivrer des substances thérapeutiques de façons très précise et très contrôlée. Il apparaît que ces nano-robots existent en quelque sorte déjà sous la forme de bactéries depuis 3.5 milliards d'années : tout ce que nous avons à faire est de trouver un moyen de les reprogrammer...



Références :


Forbes NS, Nature Biotechnology - 24, 1484 - 1485 (2006)
Dang et al, PNAS, 98, 26,15155-15160 (2001)

Du baptême en science

Mettons-nous un instant dans la peau d'un découvreur, un vrai. Un scientifique qui vient de découvrir un nouvel phénomène, et qui a la lourde et honorable tâche de le baptiser. Comment donc procéder ?

Les physiciens sont des gens sérieux. Héritiers d'une tradition millénaire (le terme "atome" remonte à Démocrite) , où les vraies découvertes sont rares, ils ne peuvent se permettre de plaisanter. Ils respectent le passé : soit de nouveaux termes descriptifs sont forgés avec sérieux (supraconductivité ), soit il s'agit de rendre hommage aux découvreurs, voire aux grands anciens (bosons, fermions, télescope Hubble, paires de Cooper ...). Ainsi les noms des Grands génies de la science physique sont-ils gravés dans le marbre pour l'éternité... Il ne s'agirait pas de renouveler l'expérience du "big-bang" - donné par Fred Hoyle par dérision; à peine s'est-on permis quelques fantaisies pour baptiser les célèbres quarks à partir d'un poème de James Joyce (parce que bon, il faut bien que cela reste illisible par le commun des mortels ;) ).

Le contraste avec la biologie est grand. Admettons-le : le baptême des phénomènes en biologie relève très souvent du grand n'importe quoi. Bien sûr, il y a quelques personnes sérieuses, mais la concaténation de racines grecques sur de l'Anglais a produit des monstres chimériques (comme spliceosome). Quant aux noms des gènes, disons que les biologistes sont très facétieux, et n'hésitent pas à faire appel à la culture populaire. Mon petit classement des noms de gènes préférés :
- le gène groucho chez la drosophile, appelé ainsi en référence à Groucho Marx, car il donne de gros "sourcils" à la drosophile,
- le fameux gène Sonic Hedgehog, homologue du gène hedgehog, dont la mutation hérisse la mouche de petits piquants. Le Sonic n'est qu'un juste retour des choses puisqu'il s'agit de l'homogue chez les mammifères,
- le gène bric à brac (bab), référence au désordre créé dans les ovaires des mouches chez les mutants...
Et j'en passe : shaggy, millepattes, hunchback ...
Cela me fait toujours un peu drôle d'entendre des noms si originaux lors de conférences très sérieuses. Bien sûr, il y a beaucoup plus de choses à nommer en biologie, mais cela ne révèle-t-il pas une façon très différente dans les différents domaines scientifiques d'envisager la science et le passage à la postérité. Qui se souviendra dans 200 ans des découvreurs de tous ces gènes ?

(Sur un sujet un peu similaire, voir aussi ce billet d'Enro)

Organismes modèles et au-delà ...

Devant la multitude d'espèces vivantes et la complexité des divers mécanismes impliqués, les biologistes ont dû faire des choix drastiques : afin de concentrer la force de frappe scientifique, il est apparu plus raisonnable de limiter l'étude des phénomènes biologiques à certaines espèces particulières. Ces organismes sont appelés "organismes modèles". Citons quelques un de ces petits noms latins qui agrémentent gaiement les pages des articles scientifiques :

• Escherichia coli est le petit nom de la bactérie modèle. Il s'agit d'une bactérie qui peuple nos intestins,
• Saccharomyces cerevisiae est le nom de la levure du boulanger. Nombreux sont ceux qui préfèrent l'odeur des labos travaillant sur la levure à celle des labos des fans de bactérie,
• Caenorhabditis elegans est l'organisme modèle pour les nématodes (les vers). Sydney Brenner, prix nobel de physiologie et de médecine, a proposé d'étudier ce ver transparent qu'il avait recueilli dans son jardin.
  
• Drosophila melanogaster est le roi des organismes modèles. Cette petite mouche est probablement l'un des organismes les mieux connus...
• Citons enfin la souris domestique, Mus musculus, l'organisme modèle utilisé pour étudier les mammifères.

La première question qui se pose (enfin, je me la suis posée en tous cas) est de savoir pourquoi ces organismes ont été choisis et pas d'autres. La levure a un intérêt économique certain, vu toutes les applications agroalimentaires potentielles. Plus surprenant, E. Coli est, paraît-il, aussi utilisée dans l'agro-alimentaire. Un avantage commun à toutes ces espèces est aussi leur temps de génération assez court, qui permet de faire de la génétique assez facilement. De 20 minutes pour Coli à une dizaine de jours pour la drosophile et quelques semaines pour la souris...

Des progrès extraordinaires ont été faits en étudiant ces organismes modèles. Par exemple, les adultes C. elegans ont tous le même nombre de cellules, et on connaît cellule par cellule tout le procédé de formation du corps depuis l'embryon jusqu'à l'animal adulte ! De la même façon, toutes les études sur le développement ont commencé chez la drosophile. Les souris, quant à elles, sont extraordinairement resistantes à la cosanguinité. Il existe ainsi des lignées congéniques de souris partageant exactement le même génome (ce qui constitue un business assez lucratif pour les sociétés fournissant de telles souris). L'intérêt expérimental est énorme : cela signifie qu'on peut étudier avec précision l'effet d'une mutation dans un background génétique très bien contrôlé.

Cependant, il me semble que les organismes modèles ont en quelque sorte les inconvénients de leurs avantages. Par exemple, souris, drosophile et C. elegans sont en fait des espèces hautement singulières, avec en particulier des taux de mutations très élevés par rapport aux autres espèces. Les rongeurs en général ont un "rythme" de mutation trois fois plus élevé que les autres mammifères. On s'aperçoit aussi que les nématodes, après avoir été considérés comme des animaux très primitifs, sont en fait des animaux très évolués, ayant eux aussi muté très rapidement. La drosophile fait partie, à ma connaissance, des animaux les plus singuliers : certaines protéines, certains modes de développement, sont hautement dérivés et représentent des inventions très récentes dans l'évolution (les diptères en général sont par exemple beaucoup plus évolués que les abeilles ou les guêpes). Ce qui est particulièrement flagrant dans le cas de la mouche est que cet organisme a été en partie sélectionné pour son temps de développement rapide (pour l'anecdote, certains mille-pattes par exemple ont des temps de génération de plusieurs années) : or on s'aperçoit que ce développement rapide est évidemment hautement singulier d'un point de vue des mécanismes globaux de développement, et donc que ce critère de sélection des "organismes modèles" nous a en fait amenés à étudier des espèces très évoluées et donc pas forcément typiques. D'où le besoin aujourd'hui de s'intéreser à d'autres organismes que les organismes modèles, pour essayer de vraiment découvrir ce qui est général dans le vivant...

Avant de partir....

Un essai du Nature de demain à propos des relations actuelles entre physique et biologie - le titre est explicite : A clash of two cultures

In the past, biologists have been little concerned about whether their findings might achieve the status of a law. (...) Physical scientists, however, come from a different tradition — one in which the search for universal laws has taken high priority. Indeed, the success of physics has led many to conclude that such laws are the sine qua non of a proper science, and provide the meaning of what a 'fundamental explanation' is.

Peut-être que je devrais effectivement changer de métier ;)

La recherche, c'est génial...

Parfois, je me dis que j'aurais mieux fait de faire autre chose... Exemples en vrac :

• J'apprends dans cet article du monde que le CNRS reste attractif pour les étrangers. Vous noterez que tous les exemples concernent des chercheurs qui sont venus faire leur post-doc en France (post-doc qui ne sont que d'un renouvelables une fois... je reste perplexe devant cette durée extrêmement réduite pour certains domaines). Cela confirme ma petite constatation personnelle comme quoi il est bien plus facile de trouver un poste près de votre post-doc, et donc le manque de cohérence à laisser partir les jeunes chercheurs français (si on espère qu'ils rentrent). Précision : quasiment aucun professeur américain de ma connaissance n'a fait de post-doc à l'étranger; pour certains collègues post-doc new yorkais, la mobilité scientifique consiste à passer de NYU à Columbia (voire Princeton ou Rutgers, mais bon, à ce stade, c'est quasiment le Mexique). A propos d'expatriation, je vous signale ce sondage effectué par Pascal Riché sur le blog de superfrenchie.
  
• Plus je lis des articles de bio, plus je discute avec des professeurs biologistes, plus je me dis que la recherche scientifique consiste de plus en plus en production pure et simple de papiers (sans nécessairement de contenu scientifique pertinent). Après tout, comme disent les économistes, "tout n'est qu'incitation". On nous demande de publier, on publie quel que soit le contenu. C'est particulièrement flagrant dans mon domaine. Le pire est que si vous ne jouez pas le jeu, on vous le reproche : pourquoi s'embêter alors ? Publions mes amis, et surtout citons-nous, citons les autres, c'est bon pour l'indice d'impact ! Même en biologie moléculaire, des revues très prestigieuses publient des articles sans réel contenu scientifique intéressant : j'entends par là que faire des manips techniquement très lourdes et irreproductibles, c'est bien, mais le but du jeu est quand même au bout du compte de faire avancer la science. Combien de fois me suis-je dit en lisant un papier de Nature : so what ? Fait-on vraiment avancer la biologie lorsqu'on regarde les expressions simultanées de 1000 gènes dans un organisme ? Quel est le plan général ? Où va la recherche ? Le pire, c'est que tout concourt à ce que les choses empirent : personne n'a d'intérêt réel à ne pas publier pendant quelques années pour s'accorder le temps de la réflexion, pour essayer de réfléchir à de grandes questions. Il sera toujours plus facile de dépenser des millions pour faire et étudier telle ou telle construction ou enzyme plutôt que d'essayer de comprendre réellement ce qui se passe. Les physiciens n'auraient jamais compris la physique statistique en étudiant les interactions entre molécules, ou en simulant la dynamique de 10000 molécules individuelles : c'est pourtant la tendance lourde en biologie moléculaire actuellement. La seule façon de faire des choses profondes à mon avis est d'essayer de prendre du recul, de comprendre qu'il ne sert à rien d'avoir trop de données, et de réfléchir cinq minutes aux problèmes posés et à la façon de les résoudre.
• Parfois, vous faites des modèles un peu compliqués. Vous vous embêtez à être pédagogique : surtout pas d'équations, pas de gros mots compliqués, pas de graphique abscons, pas d'insistance sur la difficulté théorique rencontrée. Et un biologiste lit votre modèle et vous dit : j'ai tout compris à ton modèle, c'est donc qu'il est vraiment trop simple. De toutes façons, ton approche est vraiment trop naze : tu ferais mieux de prendre en compte les 30 pathways connus et les 150 ligands, ainsi que leur évolution temporelle ! Là je comprendrais quelque chose ! (sourire ironique du physicien théoricien qui a déjà bien du mal à comprendre parfois les systèmes à trois variables et qui se fait la réflexion exposée au deuxième point ci-dessus)

Je termine par un mea culpa auprès des lecteurs de mon blog : pikipoki expliquait récemment qu'un blog permettait d'évacuer son stress; aujourd'hui j'ai écrit ce billet pour en finir avec la sale journée que je viens de passer... Je pars demain donner une conférence. Le blog restera donc probablement léthargique quelques jours.

Chemo et Infotaxis

Imaginez que vous soyez une bactérie affamée. Votre but dans la vie : trouver une source d'énergie afin de pouvoir poursuivre ad vitam aeternam vos divisions cellulaires. Evidemment, la nourriture n'est pas disponible partout : dans la nature, au milieu d'un désert nutritif existent de savoureux îlots de sucre... Comment les bactéries détectent-elles ces oasis luxuriantes ?

L'évolution leur a fourni une boîte à outil tout à fait intéressante pour décider dans quelle direction orienter leurs petits flagelles en fonction de l'environnement chimique - procédé qu'on appelle chemotaxie ("chemotaxis" en Anglais). En gros, la bactérie arrive à détecter des gradients de concentration nourriture, et tend à se diriger vers les zones de concentration croissantes, ce qui lui permet à coup sûr de trouver l'endroit où la nourriture est concentrée. Les processus chémotactiques excitent beaucoup les physiciens : en effet, il est beaucoup plus difficile a priori de détecter des gradients de nourriture que des concentrations absolues de nourriture - la bactérie semble effectivement être capable de calculer une dérivée en temps réel. Par ailleurs, il est assez difficile de comprendre comment cette détection peut se faire indépendamment des concentrations absolues de nourriture : en effet, si la bactérie possède des détecteurs tous simples, ceux-ci devraient être saturés à haute concentration et donc être efficaces uniquement pour des concentrations assez basses.

La réponse à ce problème théorique tient en un mot : adaptation. La bactérie possède des mécanismes de rétroaction permettant d'ajuster ces détecteurs à la concentration moyenne observée autour d'elle, et donc de détecter efficacement un gradient quelle que soit la concentration absolue (voir par exemple le papier de Barkai & Leibler sur le sujet (Barkai et al., 1997) ). Ce modèle est largement accepté aujourd'hui, et a fait l'objet de nombreuses études (notamment pour ces relations avec la théorie du contrôle).

Cependant, ce modèle assez simple considère implicitement que la bactérie évolue dans un milieu relativement ordonné, que les concentrations de gradient varient doucement, qu'elles ne sont pas bruitées; tout le contraire du monde réel turbulent, avec des sources de nourritures pouvant même se déplacer. En fait, qu'il s'agisse d'une bactérie perdue dans la nature ou d'un animal guettant sa proie, ou encore d'un papillon suivant les phéromones de sa partenaire (tous ces exemples constituent le même problème), les indices sur la position de l'objet du désir arrivent de façon très intermittente, par bouffées, poussés par le vent ou par les turbulences du milieu. Il faut donc arriver à se décider à partir d'indices en général sporadiques...

Mettons-nous donc à la place de notre bactérie. Elle "sent" l'odeur de la nourriture lui arriver de façon très intermittentes. Plus elle sera proche de la nourriture, plus la fréquence des pulses d'odeur sera élevée : la mesure de la fréquence des signaux donne donc une information sur sa distance à la source. Cependant cette information lui arrive de manière aléatoire : la bactérie doit attendre un certain temps pour "moyenner" les fluctuations et avoir une information exploitable pour choisir dans quelle direction s'orienter. Le risque, c'est que pendant cette attente, la source de signaux bouge si bien que l'information devient vite caduque. On a ici un exemple typique de balance entre exploitation et exploration (dont blop parlait dans un commentaire de ce billet) : si la bactérie n'attend pas assez , elle risque de se tromper de direction; si elle attend trop longtemps, l'information recueillie sera inutilisable.

Comment réaliser correctement cette balance entre exploration et exploitation ? Vergassola et al. proposent une stratégie générale qu'ils appellent "infotaxis" (Vergassola et al., 2007). L'idée est assez élégante : la détection d'odeurs permet de calculer une distribution de probabilité sur la position de la source. A partir de cette distribution de probabilité, on peut quantifier l'information disponible (à l'aide de la formule de l'entropie de Shannon, dont j'avais déjà parlé dans un billet précédent sur l'écologie). Le constat simple, c'est que plus vous êtes proches de la source, plus vous recevez d'information sur la présence de celles-ci : donc une stratégie efficace devrait être de maximiser l'information (minimiser l'entropie) à votre disposition. A chaque instant, la bactérie décide alors de choisir le mouvement qui maximise son gain d'information (quantifiable à partir de la distribution instantanée de probabilité qu'elle utilise comme modèle). Vergassola et al. montrent mathématiquement que le gain d'information combine effectivement deux termes. Si on appelle P(r) la probabilité que la source soit au site r sur lequel vous souhaitez vous déplacer, la dminution d'entropie est la somme :

1. d'un terme représentant l'exploitation : si la source est en r, c'est gagné, le gain d'information est maximal. Vous avez donc une baisse d'entropie égale à P(r) x (-S) où S est l'entropie de Shannon
2. d'un terme représentant l'exploration : si la source n'est pas en r, vous gagnez de l'information (avec probabilité 1-P(r)). Le gain d'information compte plusieurs termes : d'abord, vous savez que P(r)=0 - car vous n'avez pas trouvé la source; ensuite, avec cette modification, vous pouvez estimer le nombre de pulses d'odeurs moyens que vous pouvez attendre sur le site r, et ce nombre de pulses vous donne une nouvelle information sur la distance à la source. Si ce nombre de pulses est élevé par exemple, vous gagnez beaucoup d'information et donc vous vous rapprocherez de la source.
   

L'algorithme d'infotaxis permet donc de faire la balance entre exploitation et exploration, dans le cas en particulier de milieux très dilués et très turbulents. Vergassola at al. montrent que cet algorithme d'infotaxis est plus efficace qu'un algorithme basé uniquement sur l'exploitation (qui irait directement à l'endroit le plus probable pour la source) ou qu'un algorithme basé sur l'exploration (qui irait directement à l'endroit maximisant le nombre de pulses attendus). L'aspect intéressant est que les trajectoires simulées numériquement sont très similaires à des trajectoires réalistes de papillons ou d'oiseaux : zigzags, trajectoires un peu aléatoires, y compris dans le sens contraire au vent, lorsque l'information est diluée (ce qui correspond à une phase d'exploration), puis convergence rapide lorsqu'on se rapproche de la source (phase d'exploitation).



PS : à la relecture, je me suis aperçu que mon clavier avait fourché plusieurs fois entre "exploitation" et "exploration". Un carambar pour celui qui arrive à détecter les erreurs restantes !

Références :

• Barkai N. and Leibler S. (1997) Robustness in simple biochemical networks, Nature pp. 913--917 Vol 387:6636

• Vergassola Massimo and Villermaux Emmanuel and Shraiman Boris I. (2007) ‘Infotaxis’ as a strategy for searching without gradients , Nature pp. 406--409 , Vol 445

Talks

Je suis en plein milieu d'une série de mini-conférences, qui me tiennent bien occupé. Il y a encore beaucoup de boulot pour arriver à trouver un terrain d'entente avec les biologistes (pas forcément de leur fait d'ailleurs, je dois bien le reconnaître).
Exemple typique (tout est à 100% véridique, d'un côté comme de l'autre) :
Dr Tom Roud (1) : blablabla evolution bliblibli robustness blablabla topology blablabla theroretical approches
Dr SuperfortenBio1 : oui, mais par exemple, moi, dans mon pathway bien particulier j'ai des interactions protéines-protéines sur certaines mutations à faible pénétrance, qu'est-ce que vous pouvez prédire sur mes mutants ?
Dr Tom Roud : ... (se sent inutile après avoir parlé d'un problème complètement différent pendant une heure)... Bon... il faudrait regarder cela en détail, je ne peux pas répondre comme ça à brûle pourpoint...
Dr SuperfortenBio1 : Par exemple, ce serait vraiment super si tu pouvais trouver des prédictions expérimentales sur cet autre problème à la dynamique très très compliquée
Dr Tom Roud : euh... oui bien sûr (ce n'est pas juste une diffusion toute bête ? Zut, je ne comprends rien à la biologie...)
Dr SuperfortenBio2: Oui, enfin bon, au bout du compte, vous les physiciens, vous êtes bien gentils, mais vous n'avez pas vraiment apporté quoi que ce soit au domaine jusque maintenant !
Dr Tom Roud : grmblll....(et Delbruck, et Crick !)... Bon, nous avons un certain nombre de prédictions théoriques sur le système que nous avons étudiés au moins !
Dr SuperfortenBio2 : T'es gentil, mais tes prédictions théoriques, elle m'ont l'air difficiles à vérifier expérimentalement ! Comment tu discrimines entre les modèles d'abord (ha ha, ces théoriciens, c'est vraiment des grosses tanches) ?
Dr Tom Roud : Il est vrai qu'il est sûrement difficile de faire des manips, c'est bien pour cela que je viens devant vous aujourd'hui, pour qu'on puisse voir un peu ce qu'on peut faire ensemble, que je puisse me familiariser avec vos outils et vos problèmes aussi, et que vous mêmes compreniez ce que je peux faire pour vous.
Dr SuperfortenBio3 : (L'oeil qui brille en se rendant compte que je sais programmer) Oh ce serait vraiment super qu'on bosse ensemble ! Par exemple, j'aurais vraiment besoin de quelqu'un pour me faire des animations informatiques pour montrer un peu comment fonctionne le système
Dr Tom Roud : (merde alors, je ne suis pas programmateur de jeux vidéos)... Euh... c'est-à-dire que nous, on cherche plutôt à essayer de modéliser le système, faire des animations, c'est pas vraiment notre tasse de thé... Par exemple, il y a cette interaction que je ne comprends pas, théoriquement il y a un problème, le modèle biologique actuel a l'air incomplet !
Dr SuperfortenBio4 : Hum...Oui, c'est vrai, tu as raison ! Mais bon, les gens pensent avoir compris ce sous-système, plus personne ne l'étudie, les gens se sont lassés, et il n'y a plus de grants là-dessus !
Dr Tom Roud : (gasp) Mais, mais...
Dr SuperfortenBio3 : Oui, c'est sûr... Let us keep in touch ! Ce serait bien que tu viennes à notre group meeting, on a plein de données à traiter et on aurait bien besoin d'aide (un type qui sait faire une transformée de Fourier, ça peut toujours servir) !
Dr Tom Roud : (des données à traiter ? Hum... cela me permettrait de m' infiltrer dans ce labo) Oh oui, super ! En plus, programmer en Matlab, j'adore ça ! (Note pour plus tard : voler le bouquin de Matlab de mon chef...)

Telle est la réaction typique d'un physicien théoricien lâché au milieu d'une meute féroce de biologistes : force est de constater que faire de l'interdisciplinaire, c'est pas toujours facile...

(1) oui, c'est comme cela qu'on m'appelle, ça en jette, non ? Je ne m'en remets pas, moi...

Des paradoxes quantitatifs en biologie

Il est assez courant au détour d'une discussion philosophique sur la religion ou sur la place de l'homme de l'univers d'en arriver à parler de la théorie de l'évolution. Systématiquement, quelqu'un évoque alors un calcul quantitatif très précis en biologie, du genre (tiré des commentaires du billet ci-dessus):

"Et lorsque l'on utilise les probabilités pour savoir s'il est possible que l'être humain ait pu apparaître sur cette planète, on aboutit à des résultats surprenants: l'age de notre planéte est sans comparaison possible avec le temps nécessaire pour que la vie apparaisse par hasard ..... "

En fait, il est tout à fait possible que le calcul dont cette personne parle soit exact. Cependant, je ne pense pas que la conclusion soit l'invalidation totale de la théorie scientifique bien démontrée par ailleurs : il s'agirait plutôt de remettre en question les hypothèses de travail du calcul en question, ce qui constitue une démarche scientifique intéressante et en général fructueuse.

Par exemple, dans les années 60, Levinthal avait calculé le temps que devrait mettre une protéine pour se replier (de façon tout à fait similaire). Il avait trouvé que ce temps était de l'ordre... de l'âge de l'univers. Affirmerait-on donc que Dieu existe parce que l'âge de l'univers est sans comparaison possible avec le temps nécessaire pour que la protéine se replie ? Certainement pas, puisqu'on voit les protéines se replier tous les jours dans un temps de l'ordre de la minute. Le paradoxe révèlait surtout est qu'on ne comprenait pas très bien comment une protéine se replie effectivement. Aujourd'hui on en sait un peu plus : le paradoxe de Levinthal a amené les scientifiques à s'interroger sur le paysage énergétique associé, sur les étapes de repliement. On sait maintenant que c'est un problème différent d'une pure recherche aléatoire, qu'il implique à la fois des effets de surface et de volumes ce qui permet de réduire considérablement le nombre de configurations à observer. La conclusion, c'est qu'il faut à la fois se méfier et chérir les paradoxes quantitatifs en biologie : quand un calcul d'ordre de grandeur ne marche pas du tout, cela signifie probablement qu'il y a quelque chose de très sioux à comprendre !

Charité et recherche fondamentale

Au coin de la 68ième rue et de la 1ère avenue s'élève désormais une immense tour de verre. Ni un établissement financier, ni un immeuble de bureaux : il s'agit du nouveau centre de recherche contre le cancer construit par le Memorial Sloan-Kettering (MSK), quasiment entièrement financé par des dons privés. A peine construit, l'immeuble est déjà plein : le centre a massivement recruté et manque déjà de place. L'ensemble semble déborder d'argent et de moyens, et on se dit que la France a bien du retard dans certains domaines. En parallèle, les industriels américains comme Bill Gates poursuivent une longue tradition de capitaines d'industrie américains qui, depuis John D. Rockefeller, font don d'une partie de leur fortune pour la recherche biomédicale.

L'argent ne manque donc pas pour certaines recherches. Pourtant, d'autres chercheurs comme Mello, se plaignent par ailleurs d'un manque de moyen pour développer de nouvelles thérapies, malgré l'intérêt potentiel et évident de leurs découvertes. Cette situation s'explique en fait facilement : une grande partie de la recherche biomédicale est ici financée par des dons. Ce financement peut prendre plusieurs formes : dons directs à un institut comme dans les cas visibles du MSK ou de Bill Gates, ou dons plus indirects mais tout aussi cruciaux, comme des financements spécifiques pour étudiants se consacrant au cancer. Où est le problème me direz-vous ? Et bien, le plus gros problème vient du fait que l'argent donné n'est pas forcément réparti à bon escient. En d'autres termes, il y a peut-être trop d'argent pour le cancer "en général" et pas assez pour explorer des thèmes de recherche moins porteurs, plus casse-cou, mais qui peuvent se révéler à terme plus fructueux pour le cancer lui-même. N'oublions pas par exemple que les antibiotiques ont été découverts à peu près par hasard.

On se rappelle tous de la polémique née après le tsunami lorsque certaines associations caritatives ont refusé certains dons car elles ne pouvaient plus investir sur place. Dans le financement de la recherche ici, on a parfois la même impression. Il y a par exemple énormément de fellowships pour soigner des cancers spécifiques, et je doute que tous trouvent preneurs. Mais il est assez difficile de trouver des financements pour faire des choses un peu moins appliquées ou plus originales - sans parler des chercheurs travaillant sur les cellules souches qui pour le coup, ne peuvent compter que sur les subsides de l'état compte-tenu des problèmes "éthiques" actuels. La conséquence est que la direction scientifique est toute tracée : les effets d'échelle sont grands et la variété des recherches peut s'en ressentir.

Pour contourner ce problème réel, un système totalement hypocrite se met alors en place dans les labos, et lors d'une demande de fellowship, tout est fait pour "orienter" votre thématique vers le cancer afin de maximiser vos chances de réussite. Le MSK lui-même embauche donc des chercheurs dans des domaines qui n'ont a priori pas grand chose à voir : tout ce qui compte est que le mot "cancer" soit prononcé...

On touche donc du doigt ici la limite de la charité individuelle comme politique de financement scientifique : le don, forcément orienté, n'est pas forcément le meilleur moyen pour répartir efficacement l'argent. Le problème me semble particulièrement aigu pour les étudiants, qui sont les forces vives des labos et qui dépendent très fortement des diverses bourses de recherches. Et dans une Amérique de plus en plus puritaine et crispée sur des questions "éthiques", des pans entiers de recherche biomédicale risquent d'être sous-financés : dans un domaine différent, on se souvient par exemple qu'aucune entreprise privée n'avait souhaité donner et associer son nom à l'exposition Darwin au museum d'histoire naturelle ! Peut-être serait-il plus sain de payer plus d'impôts à court terme quitte à ce que les entreprises fassent moins de bénéfices et que les dons soient moins importants, pour que l'Etat joue un rôle de régulateur des investissements scientifiques. Mais malheureusement, le problème se pose aussi dans le contrôle démocratique fait par l'Etat, lorsque celui-ci écoute la frange de la population la plus conservatrice...

Nobel junior

Andrew Fire et Craig Mello ont reçu lundi le prix Nobel de médecine et de physiologie pour leur découverte du mécanisme d'interférence par ARN (le monde fournit une infographie détaillée du mécanisme). L'idée est assez simple et fournit un bon exemple d'un des théorèmes favoris des biologistes comme quoi "tout ce qui est imaginable existe en biologie". Le "dogme central" de la biologie stipule qu'un gène est encodé sur l'ADN, puis est transcrit sous forme d'ARN messager, lui-même traduit sous forme de protéines qui possèdent toutes les fonctions catalytiques nécessaires à la cellule. L'ARN interférent permet de rendre un gène silencieux en se liant aux ARN messagers et en les détruisant. C'est un mécanisme très efficace pour tuer l'expression d'un gène, et c'est en particulier très pratique pour faire des manips de biologie moléculaire !

Pourtant, en lisant l'annonce de ce prix Nobel, j'ai été très étonné. Non pas que je conteste l'importance de la découverte : non, ce qui est très étonnant est que ce Nobel soit décerné si tôt ! Le papier décrivant le mécanisme date de 1998, et les deux récipiendaires ont (seulement) 46 et 47 ans. J'ai regardé rapidement les âges des Prix Nobel de Physique et de Médecine depuis 1990. En Médecine, ils sont les deux plus jeunes récipiendaires (sur 37) depuis 1991 et Neher qui avait semble-t-il 47 ans lui aussi au moment de sa nobelisation. En Physique seuls trois Nobel (sur 42) étaient plus jeunes au moment de la remise du prix. Autant dire que Fire et Mello sont probablement encore aujourd'hui très actifs, au contraire de la majeure partie des Nobel, plus proche de l'éméritat que du post-doc. C'est particulièrement net en Physique où parmi les derniers Nobel on peut trouver de vénérables noms finalement honorés comme par exemple Abrikosov, Ginzburg et Davis, respectivement 75, 87 et 88 ans au moment de la remise du prix ! C'est à mon avis toujours intéressant quand le comité Nobel honore des chercheurs actifs, qui sont alors prêts à se servir de leur notoriété nouvelle pour déplorer, par exemple, le manque de fonds pour la recherche... ;)

Ajout 6 Octobre : Nature relève aussi dans son édition de cette semaine la précocité de ce Nobel (l'article est intitulé "Youthful duo snags a swift Nobel for RNA control of genes") ! Apparemment, Mello lui-même avait du mal à y croire :

Mello seemed stunned when interviewed on the Nobel webcast, not long after he had heard the news. "I seem too young," he said. "And isn't the gap unusually short?"

Des rapports entre sommeil et obésité

Nature publie dans son numéro daté du 21 Septembre un article intéressant suggérant des liens entre deux "épidémies" des temps modernes : le manque de sommeil et l'obésité.

Quelques chiffres pour commencer. Le constat est connu et a été relayé par les médias ces derniers temps : un milliard d'êtres humains (dont deux tiers des américains) présentent un sur-poids (i.e. un indice de masse corporel supérieur à 25 kg.m^(-2) - pour calculer votre indice personnel, prenez votre poids et divisez-le par votre taille en mètre au carré.). Côté dodo, un américain moyen dormait entre huit et neuf heures dans les années soixante, contre moins de sept aujourd'hui. Or, très récemment, on s'est aperçu qu'il y a corrélation entre manque de sommeil et obésité : une étude montre que dormir seulement cinq heures par nuit augmente vos chances de devenir obèse de 60 % !

Cependant, corrélation n'implique pas relation de cause à effet. On peut en effet arguer du fait que les personnes obèses dorment moins bien du fait de leur surpoids par exemple. D'où la nécessité de faire des études plus précises, notamment sur des modèles animaux. En fait, dans un premier temps, certaines études non concluantes ont été effectuées sur les souris. Celles-ci étaient maintenues éveillées artificiellement, mais ne présentaient pas de surpoids évident. Les chercheurs ont alors réalisé que leurs méthodes de réveil des souris étaient un peu trop violentes (certaines souris étaient plongées dans l'eau par exemple) : les animaux, trop stressés, ne grossissaient pas !
Heureusement (pour les biologistes) existent des mutants animaux tout à fait adaptés à cette étude, ayant naturellement un rythme circadien perturbé. L'horloge circadienne est un cycle naturel qui vous donne votre rythme biologique interne, celui qui vous donne faim à midi, vous donne un bon coup de barre le soir et vous réveille naturellement le matin si vous oubliez de brancher le réveil. Ce rythme est "codé" par l'intermédiaire d'un oscillateur génétique, présent dans toutes nos cellules, et coordonné au niveau d'un groupe de neurones (le noyau suprachiasmatique) situé dans votre cerveau. Les horloges circadiennes des mammifères sont bien connues : plusieurs mutations génétiques sont répertoriées et il existe même des animaux arythmiques. Chez de tels animaux, rien ne va plus : incapables d'acquérir un rythme de sommeil régulier, les souris atteintes deviennent alors effectivement obèses en quelques semaines, avec toutes les pathologies associées (diabète, cholestérol...).

Qu'en est-il chez l'homme ? Dans une autre étude, on a demandé à de jeunes "cobayes" de ne dormir que quatre heures par nuit pendant deux nuits, puis on a mesuré les niveaux d'hormones dans le sang de ces patients. Les résultats sont édifiants : la leptine, hormone de la satiété, chute de près de 20 % tandis que la ghreline, hormone de la faim, grimpe de près de 30 %. Du coup, les patients avaient très faims à l'issue de ces expériences et confiaient vouloir se jeter sur des aliments riches en sucres !

Le lien entre sommeil et appétit semble donc se confirmer, et des études sont en cours pour regarder l'impact de cures de sommeil sur le poids. La moralité de tout cela, c'est que la prochaine fois que vous voudrez faire un régime, commencez déjà par faire une bonne cure de sommeil : c'est sûrement moins désagréable que de se serrer la ceinture !

Souris fluos mutantes et délocalisations

Les transposons sont des séquences génétiques un peu folles, pouvant littéralement "sauter" d'un gène à l'autre ou s'intégrer aléatoirement dans différentes parties du génome. A l'origine de certaines maladies génétiques, on les qualifie parfois de séquences ADN parasites, et on pense que les rétrovirus tels que le SIDA sont peut-être d'anciens transposons ayant pris leur indépendance...
Toujours est-il que les transposons sont des outils très intéressants pour les chercheurs. On savait intégrer des transposons dans des organismes simples. Une étape capitale vient d'être franchie : on sait maintenant intégrer des transposons dans les génomes de mammifères.
L'équipe de Tian Xu, à Yale University, a réussi à intégrer un transposon appelé piggyBac dans le génome des souris. Seulement, ils n'ont pas voulu faire les choses à moitié : afin de reconnaître les souris ayant intégré les transposons dans leur génome, ils ont attaché au transposon une protéine fluorescente. Du coup, les souris mutantes se reconnaissent d'un seul coup d'oeil, comme démontré sur la photo !
Chouette des souris fluos... Quel intérêt me direz-vous ? Et bien, c'est en fait une petite révolution (enfin c'est ce qu'a dit Tian Xu durant la conférence à laquelle j'ai assisté)... Car les transposons cassent les séquences génétiques dans lesquelles ils sont intégrés. De plus, Tian Xu a démontré que ces séquences mutées se transmettaient à la descendance des souris. Voilà donc le topo : on a un moyen facile de faire des mutations très localisées à l'aide de cet outil. De plus, les mutants sont très facilement reconnaissables : une fois qu'on sait qu'une souris fluo rose a une mutation sur le gène X, on sait que toutes ses descendantes fluos roses auront la même mutation. Imaginez maintenant qu'une souris fluo bleue ait une mutation sur un gène Y. Les souris violettes, filles des souris roses et bleues auront alors des mutations sur les gènes X et Y. Autrement dit, on peut immédiatement et à l'oeil nu identifier le génotype des souris sans avoir à faire de longs et surtout coûteux séquençages.
Du coup Tian Xu s'est lancé dans une entreprise titanesque : comme il est maintenant facile d'avoir plein de mutants et de faire de la génétique "à l'oeil" (dans tous les sens du terme) pourquoi ne pas générer tous les mutants possibles et imaginables ?

A l'image de ses transposons, Tian Xu s'est alors délocalisé pour en fait retourner au pays, en Chine. En quelques mois, il a fait construire un labo chargé de fabriquer autant de mutants que possibles. Là-bas, la science aussi se fait à bas prix, c'est donc idéal pour ce genre de recherche qui demande beaucoup de travail rébarbatif à grande échelle. L'ambition est claire et affichée : connaître toutes les mutations non létales possibles et imaginables, identifier les gènes correspondants, et utiliser ces découvertes pour soigner tous les problèmes d'origine génétiques. A terme, ce savant un peu fou espère même découvrir certains graals, comme par exemple la mutation génétique qui pourrait doubler notre longévité, à l'image de ce qui a déjà été observé chez la drosophile.
Les premiers résultats sont bluffants. Tian Xu a identifié des mutants incroyables. Des souris résistantes à la douleur, des souris qui ne savent pas marcher droit et qui ne tournent que dans un sens, des souris bossues, des souris aux yeux bridés, des souris avec des incisives surdéveloppées, formant des défenses, comme des éléphants ! Je vous laisse imaginer la combinatoire possible entre toutes ces souris, il y en a pour des années de travaux. Et je doute que dans ce domaine pourtant hyper scientifique, nous puissions concurrencer les labos chinois travaillant à grande échelle avec une main d'oeuvre à la fois compétente et bon marché... J'aurais peut-être mieux fait de faire du droit ou des sciences humaines, comme tout bloggueur qui se respecte ! :)

Photo : via le site piggybac.com Howard Hughes Medical Institute
Référence de l'article : Ding et al., Cell, Volume 122, Issue 3 , 12 August 2005, Pages 473-483

XX vs XY

Un billet un peu sérieux pour illustrer sur un thème simple un problème en fait délicat de génétique humaine.
Les statistiques le prouvent : les hommes sont en général plus grands et plus costauds que les femmes. D'où vient donc cette différence ?
Je vous vois déjà penser aux nageuses est-allemandes : l'hormone masculine par excellence, la testosterone, doit bien avoir un rôle là-dedans.
Et bien ce n'est pas le cas, et une anomalie génétique rare prouve sans ambiguité que si le chromosome Y a un rôle indéniable là-dedans, ce n'est pas via les hormones sexuelles.
Il se trouve que l'embryon humain est, par défaut, femelle. Cela signifie que si vous supprimez toute hormone sexuelle, ce sont les organes sexuels féminins qui se développent spontanément. La formation des organes sexuels masculins extérieurs nécessite obligatoirement de la testostérone, secrétée par les testicules (qui eux se forment sous l'action indépendante d'un gène du chromosome Y). Or, une mutation génétique rare existe sur les récepteurs aux hormones sexuels, les rendant insensibles aux hormones mâles. Un individu XY atteint par cette mutation, s'il possède des testicules, ne peut donc développer les organes mâles, et s'il est un homme génétiquement, tous ses caractères sexuels seront incontestablement féminins. Cette anomalie génétique passe en général inaperçue jusqu'à l'adolescence (où l'absence d'ovaires devient alors manifeste pour des raisons évidentes).
Or il se trouve que les études statistiques sont elles aussi sans ambiguité : si elles ont des proportions et des formes féminines (quoiqu'apparemment plus minces que la normale), les femmes XY sont statistiquement plus grandes- et ont en fait une taille d'homme. Le gène de la taille, s'il est sur le chromosome Y, n'a donc rien à voir avec la testostérone...


Réferences :
un site qui décrit le processus de différentiation sexuelle et parle de cette anomalie. Etrangement, l'auteur a l'air de ne pas aimer la théorie de l'évolution.
Un abstract de papier relatant cette fameuse différence statistique...

Revue de presse

Un peu de "funky science" pour changer :

• Des chercheurs ont fait une découverte tout à fait étonnante : il est possible de récupérer des spermatozoïdes à partir de testicules congelés. Ils ont par exemple réussi à donner naissance à de petits rats à partir de spermatozoïdes d'organes congelés il y a quinze ans ! Cela paraît presque comique dit comme cela, mais l'intérêt potentiel est énorme : ce serait un bon moyen pour "ressuciter" des espèces disparues congelées dans le permafrost par exemple. A quand la réintroduction des mammouths ? (Onoguki et al, PNAS, 103, 2006, article en accès libre)
• Expérience mystique sur commande ? Une équipe de chercheurs canadiens a passé des nonnes sous scanner cérébral pour essayer de découvrir quelles zones du cerveau étaient stimulées lors d'expériences mystiques. 15 nonnes d'un monastère carmélite ont été invitées à se remémorer une transe mystique durant laquelle elles ont été en "contact" avec Dieu. Des zones bien identifiées du cerveau sont effectivement fortement activées, comme par exemple les sous-zones impliquées dans la perception spatiale, ce qui expliquerait le sentiment de "communion" avec le grand Tout ressenti lors de méditations intenses. Le chef de l'équipe prétend qu'il devrait être possible à terme de stimuler artificiellement ces zones afin de mener à l'extase mystique tout un chacun ! ( Beauregard M.& Paquette V. Neuroscience Letters, 405. 186 - 190 (2006), via Nature )
• Comme vous le savez sûrement, Pluton n'est plus officiellement une planète. Apparemment, cela gène beaucoup les Américains, surtout les petits : d'après cet article du monde, "Pluton a toujours été très populaire chez les enfants. Peut-être parce que c'est la plus petite planète". Libé pose la vraie question : cela invalide-t-il l'astrologie ? Un éminent déchiffreur des astres nous assure qu'«un tel rejet de Pluton, c'est le refus de se dire que la société dans son ensemble doit se remettre en question et faire des réformes pour s'améliorer. Attention, donc, au retour de bâton.» Vive la science !
  

Petite boutique des horreurs : Alien chez les guêpes

La plupart des guêpes ont un mode de reproduction assez dégoûtant. Afin d'assurer la subsistance de ses larves, Cotesia congregata n'a rien trouvé de mieux que de pondre ses oeufs à l'intérieur des larves d'autres insectes. Du coup, lorsque les oeufs de la guêpe éclosent, les larves se trouvent dans un milieu nutritif riche et adapté à leur développement, et peuvent croître et grouiller librement, en dévorant de l'intérieur la larve infectée (comme vous pouvez le voir sur la photo ci-contre d'une pauvre larve Manduca sexta).

Pourtant, un problème élémentaire se pose a priori. En effet, les insectes disposent eux aussi d'une réponse immunitaire. Si vous introduisez un corps étranger dans une larve, celui-ci est normalement détruit ou rejeté. Comment donc font les guêpes pour protéger leurs larves ?

En fait, l'évolution a sélectionné un moyen tout à fait machiavélique pour permettre aux guêpes de se reproduire en toute impunité. Il y a environ 70 millions d'années, les guêpes ont intégré dans leur génome un virus. Ce virus est produit et introduit dans le corps de l'hôte au moment de la ponte, et neutralise la réponse immunitaire qui permettrait à l'hôte de se débarasser de la larve. Une espèce de sida des guêpes quoi... C'est horrible non ?

Source photo et quelques références sur le sujet : site de Nancy Beckage